Ekscitacijski postsinaptički potencijal. Ekscitacijski postsinaptički potencijal (EPSP) Inhibitorni postsinaptički potencijal

Ulaskom iona Na+ u stanicu povećava se ekscitabilnost postsinaptičke membrane, tj depolarizira. Stoga receptor koji otvara natrijev kanal prenosi ekscitacijski učinak. Postsinaptički potencijal koji se u tom slučaju javlja naziva se ekscitacijski postsinaptički potencijal – EPSP(vidi sliku 16, stavku A).

Inhibicijski postsinaptički potencijal – IPSP

Ostala mjesta na receptorima, koja npr. vežu gama-aminomaslačnu kiselinu (GABA), otvaraju kanale u postsinaptičkoj membrani za ulazak iona Cl- u stanicu i smanjuju ekscitabilnost postsinaptičke membrane, hiperpolarizira. To znači da receptor koji otvara kloridni kanal ima inhibicijski učinak. A postsinaptički potencijal koji nastaje u ovom slučaju naziva se inhibicijski postsinaptički potencijal – IPSP(vidi sliku 16, stavku B).

Zbrajanje

Razmotrimo još jedan mehanizam integracije na razini jednog neurona, koji se zove zbrajanje.

Zbrajanje(lat. summatio- dodatak) - spajanje lokalnih odgovora na subthreshold podražaje. Zapamtiti! Kada se primijeni jedan stimulus ispod praga, AP se ne pojavljuje.

Postoje dvije vrste zbrajanja:

1) privremeni (sekvencijalni);

2) prostorni (istovremeni).

Mehanizam zbrajanja u središnjem živčanom sustavu prvi je opisao I. M. Sechenov (1868), koji je primijetio, pod određenim uvjetima ritmičke stimulacije, kašnjenje u pojavi i kasnijem intenziviranju refleksnih reakcija.

Vremensko zbrajanje je rezultat dodavanja postsinaptičkih lokalnih odgovora, koji su uzrokovani nekoliko uzastopnih aferentnih podražaja koji brzo slijede jedan drugoga (slika 17).

Preduvjet za ovu vrstu zbrajanja su kratki intervali između dolaznih podražaja. Podražaji moraju stizati u takvom intervalu da se kasniji lokalni odgovori uzrokovani njima mogu sažeti s prethodnima, koji nisu imali vremena "izblijedjeti". Tako, vremenska sumacija u sinapsi omogućuje filtriranje slabih signala, dolazeći do neurona.

Razmotrimo detaljno mehanizam nastanka privremenog zbrajanja. Kao odgovor na jedan aferentni podražaj koji ide od neurona do drugog neurona, oslobađa se 1 kvant neurotransmitera u presinaptičkom dijelu sinapse. U tom se slučaju na postsinaptičkoj membrani neurona obično pojavljuje potpražni potencijal (lokalni odgovor) od 0,1-0,2 mV, što je nedovoljno za stvaranje AP. Da bi veličina lokalnog odgovora dosegla kritičnu razinu – prag za pojavu AP, mora se smanjiti za približno 10 mV. To zahtijeva zbrajanje mnogih lokalnih odgovora ispod praga na postsinaptičkoj membrani stanice. Zbrajanje je kumulativni rezultat djelovanja ulaznih osjetnih podražaja na neuron. Sumacija postsinaptičkih potencijala događa se na brežuljku aksona neurona, gdje nastaje propagirajući akcijski potencijal.

Definicija pojma

Lokalni potencijal (LP) je lokalna nešireća ekscitacija ispod praga koja postoji u rasponu od potencijala mirovanja (prosječno -70 mV) do kritične razine depolarizacije (prosječno -50 mV). Njegovo trajanje može varirati od nekoliko milisekundi do nekoliko desetaka minuta.

U slučaju prekoračenja kritična razina depolarizacije lokalni potencijal ulazi u akcijski potencijal i stvara .

Kritična razina depolarizacije (KUD) - ovo je razina električnog potencijala membrane ekscitabilne stanice, od kojeg lokalni potencijal pretvara se u akcijski potencijal. Prijelaz lokalnog potencijala u akcijski potencijal temelji se na samorastućem otvaranju naponski kontroliranih ionskih kanala za natrij, što se događa pod utjecajem rastuće depolarizacije. Tako KUD otkriva, uz prethodno otvorene ionske kanale, još jednu skupinu natrijevih ionskih kanala - potencijalno zatvorene.

SUD je obično -50 mV, ali varira između neurona i može se promijeniti kako se mijenja ekscitabilnost neurona. Što je CUD bliži potencijalu mirovanja (-70 mV) i, obrnuto, što je bliži potencijal mirovanja CUD-u, to je neuron ekscitabilniji.

Važno je to razumjeti proces stvaranja lokalnog potencijala započinje otvaranjem ionskih kanala . Otvaranje ionskih kanala je najvažnije! Treba ih otvoriti kako bi protok iona mogao teći u stanicu i unijeti u nju električne naboje. Ti ionski električni naboji uzrokuju pomicanje električnog potencijala membrane gore ili dolje, tj. lokalni potencijal.

natrij (Na+) , tada pozitivni naboji ulaze u stanicu zajedno s natrijevim ionima, a njezin se potencijal pomiče prema gore prema nuli. To je depolarizacija i tako se rađa ekscitacijski lokalni potencijal . Može se reći da ekscitatorne lokalne potencijale generiraju natrijevi ionski kanali kada se otvore.

Možete figurativno reći ovo: "Kanali se otvaraju - potencijal se rađa."

Ako se ionski kanali otvore za klor (Cl-) , tada negativni naboji ulaze u stanicu zajedno s ionima klora, a njezin potencijal pada ispod potencijala mirovanja. To je hiperpolarizacija i na taj se način rađa inhibitorni lokalni potencijal . Može se reći da inhibicijski lokalni potencijali generirani su kanalima kloridnih iona.

Postoji i drugi mehanizam za stvaranje inhibitornih lokalnih potencijala - zbog otvaranja dodatnih ionskih kanala za kalij (K+) . U tom slučaju, "dodatni" dijelovi iona kalija počinju napuštati stanicu kroz njih, nose pozitivne naboje i povećavaju elektronegativnost stanice, tj. izazvati njegovu hiperpolarizaciju. Prema tome, može se reći da inhibicijski lokalni potencijali generirani su dodatnim ionskim kanalima kalija.

Kao što vidite, sve je vrlo jednostavno, glavno je otvoriti potrebne ionske kanale . Podražajem upravljani ionski kanali otvaraju se iritansom (podražajem). Kemoaktivirani ionski kanali otvaraju se transmiterom (ekscitacijskim ili inhibicijskim). Točnije, ovisno o tome na koje će kanale (natrijeve, kalijeve ili kloridne) posrednik djelovati, djelovat će i lokalni potencijal – ekscitatorni ili inhibitorni. A posrednik i za ekscitatorne lokalne potencijale i za inhibitorne može biti isti, važno je koji će se ionski kanali na njega vezati svojim molekularnim receptorima - natrijevi, kalijevi ili kloridni.

Vrste lijekova:

1. Receptor. Nastaje na receptorskim stanicama (osjetilni receptori) ili receptorskim završecima neurona pod utjecajem podražaja (iritans). Mehanizam nastanka takvog receptorskog lokalnog potencijala detaljno je ispitan na primjeru percepcije zvuka slušnim receptorima - Molekularni mehanizmi prijema (transdukcije) zvuka točku po točku Taj se proces naziva "transdukcija", odnosno transformacija iritacije. u živčano uzbuđenje. Senzorni receptori sekundarnog tipa nisu u stanju generirati živčani impuls, stoga njihova ekscitacija ostaje lokalna, a koliko prijenosnika receptorska stanica oslobađa ovisi o njegovoj amplitudi.

2. Generator . Javlja se na senzornim aferentnim neuronima (na njihovim dendritskim završecima, Ranvierovim čvorovima i/ili aksonskim brežuljcima) pod utjecajem medijatora koji oslobađaju receptore senzornih stanica sekundarnog tipa. Potencijal generatora prelazi u akcijski potencijal i živčani impuls kada dosegne kritičnu razinu depolarizacije, tj. On generira(generira) živčani impuls. Zato se i zove generator.

3. Ekscitacijski postsinaptički potencijal (EPSP) . Javlja se na postsinaptičkoj membrani sinapse, tj. odražava prijenos ekscitacije s jednog neurona na drugi. Obično je to +4 mV. Važno je napomenuti da se ekscitacija prenosi s jednog neurona na drugi upravo u obliku EPSP-a, a ne gotovog živčanog impulsa. EPSP uzrokuje depolarizaciju membrane, ali ispod praga, ne doseže CUD i ne može generirati živčani impuls. Stoga je obično potreban cijeli niz EPSP-a da bi se rodio živčani impuls, jer veličina jednog EPSP-a potpuno je nedovoljna za postizanje kritične razine depolarizacije. Možete sami izračunati koliko istovremenih EPSP-ova je potrebno da bi se rodio živčani impuls. (Odgovor: 5-6.)

4. Inhibicijski postsinaptički potencijal (IPSP) . Javlja se na postsinaptičkoj membrani sinapse, ali je ne pobuđuje, već je, naprotiv, inhibira. Prema tome, ova postsinaptička membrana je dio inhibitorna sinapsa, nije uzbudljivo. IPSP uzrokuje hiperpolarizaciju membrane, tj. pomiče potencijal mirovanja prema dolje, od nule. Obično je -0,2 mV. Koriste se dva mehanizma za kreiranje TPSP: 1) "klor" - otvaraju se ionski kanali za klor (Cl-) kroz koje ioni klora ulaze u stanicu i povećavaju njezinu elektronegativnost, 2) "kalij" - otvaraju se ionski kanali za kalij (K+), kroz njih izlaze ioni kalija koji nose pozitivne naboje van stanice, što povećava elektronegativnost u stanici.

5. Potencijali pejsmejkera - to su endogene periodične oscilacije membranskog potencijala blizu sinusoidnog s frekvencijom od 0,1-10 Hz i amplitudom od 5-10 mV. Generiraju ih posebni pacemaker neuroni (pacemakeri) samostalno, bez vanjskog utjecaja. Lokalni potencijali pacemakera osiguravaju da neuron pacemakera povremeno dosegne kritičnu razinu depolarizacije i spontanog (tj. spontanog) stvaranja akcijskih potencijala i, sukladno tome, živčanih impulsa.

Gdje nastaju lokalni potencijali (LP)?

Odgovor je jednostavan: na senzornim receptorima, na završecima dendritičnih receptora neurona i na postsinaptičkim membranama sinapsi. Ne smijemo zaboraviti ni brežuljak aksona, gdje su lokalni potencijali integrirani i stvaraju generatorski potencijal koji generira živčani impuls. Ovdje ih trebate potražiti kako biste dali primjere LP-a.

Mjesta pojavljivanja lokalnih potencijala:

1. Senzorni stanični receptori (na primjer slušne dlačice, okusni pupoljci itd.).

2. Završeci receptora osjetnih (aferentnih) neurona (na primjer, nociceptori neurona boli).

3. Postsinaptičke membrane sinaptičkih kontakata.

4. Generatorski potencijal nastaje na brežuljku aksona.

Značajke membranskih potencijala

Svojstva lokalnih potencijala

1. Lokalni potencijal je izravno proporcionalan snaga podražaja koja ga zove.

2. Lokalni potencijali su ograničeni u vrijeme(ne živi dugo) veličina(ne rastu velike) i prostor(nigdje ne bježe).

3. Lokalni potencijali su sposobni za zbrajanje ., tj. spajaju se i daju povećanu veličinu (amplitudu).

4. Amplituda lokalnog potencijala opada proporcionalno kvadratu udaljenosti. To znači da LP ne prekriva cijelu membranu neurona, već je ograničen na područje gdje je nastao. Ipak, mnogi pojedinačni LP-ovi su sažeti i zajednički utječu na brežuljak aksona, stvarajući generatorski potencijal.

Odašiljač koji se nalazi u vezikulama otpušta se u sinaptičku pukotinu pomoću egzocitoze. (mjehurići se približavaju membrani, spajaju se s njom i pucaju, oslobađajući posrednik). Njegovo oslobađanje događa se u malim obrocima - kvantima. Svaki kvant sadrži od 1.000 do 10.000 molekula neurotransmitera. Mali broj kvanta izlazi iz kraja i miruje. Kada živčani impuls, t.j. AP dolazi do presinaptičkog terminala, dolazi do depolarizacije njegove presinaptičke membrane. Njegovi kalcijevi kanali se otvaraju i ioni kalcija ulaze u sinaptički plak. Započinje otpuštanje velikog broja kvanti neurotransmitera. Molekule prijenosnika difundiraju kroz sinaptičku pukotinu do postsinaptičke membrane i stupaju u interakciju s njezinim kemoreceptorima. Kao rezultat stvaranja kompleksa transmiter-receptor, u subsinaptičkoj membrani počinje sinteza takozvanih sekundarnih glasnika. Točnije cAMP. Ovi glasnici aktiviraju ionske kanale na postsinaptičkoj membrani. Stoga se takvi kanali nazivaju ovisni o kemoterapiji ili povezani s receptorima. Oni. otvaraju se djelovanjem PAS-a na kemoreceptore. Kao rezultat otvaranja kanala mijenja se potencijal subsinaptičke membrane. Ta se promjena naziva postsinaptički potencijal.

U središnjem živčanom sustavu ekscitatorne su kolinske, adrenergičke, dopaminske, serotonergičke sinapse i neke druge. Kada njihovi posrednici stupaju u interakciju s odgovarajućim receptorima, otvaraju se kemozavisni natrijevi kanali. Ioni natrija ulaze u stanicu kroz subsinaptičku membranu. Dolazi do lokalne ili šireće depolarizacije. Ta se depolarizacija naziva ekscitacijski postsinaptički potencijal (EPSP).

Glicinske i GABAergičke sinapse su inhibitorne. Kada se medijator veže na kemoreceptore, aktiviraju se kanali ovisni o kemokemiji kalija ili klorida. Kao rezultat, ioni kalija napuštaju stanicu kroz membranu. Kroz njega ulaze ioni klora. Dolazi samo do lokalne hiperpolarizacije subsinaptičke membrane. Naziva se inhibicijski postsinaptički potencijal (IPSP).

Veličina EPSP-a i IPSP-a određena je brojem otpuštenih kvanta transmitera iz terminala, a time i frekvencijom živčanih impulsa. Oni. sinaptički prijenos ne poštuje zakon sve ili ništa. Ako je količina oslobođenog ekscitatornog transmitera dovoljno velika, tada se u subsinaptičkoj membrani može stvoriti šireći AP. IPSP se, bez obzira na količinu transmitera, ne širi izvan subsinaptičke membrane.

Nakon prestanka živčanih impulsa, oslobođeni transmiter uklanja se iz sinaptičke pukotine na tri načina:

1. Uništavaju ga posebni enzimi fiksirani na površini subsinaptičke membrane. U kolinergičkim sinapsama to je acetilkolinesteraza (AChE). U adrenergičkom, dopaminergičkom, serotonergičkom - monoaminooksidaza (MAO) i katehol-o-metiltransferaza (COMT).

2. Dio neurotransmitera vraća se u presinaptički terminal procesom ponovne pohrane (što znači da je sinteza novog neurotransmitera dugotrajan proces).

3. Malu količinu odnosi međustanična tekućina.

Značajke prijenosa ekscitacije kroz kemijske sinapse:

1. Uzbuđenje se prenosi samo u jednom smjeru, što doprinosi njegovom točnom širenju u središnji živčani sustav.

2. Imaju sinaptičko kašnjenje. To je vrijeme potrebno za oslobađanje transmitera, njegovu difuziju i procese u subsinaptičkoj membrani.

3. Transformacija se događa na sinapsama, t.j. promjena frekvencije živčanih impulsa.

4.Oni su karakterizirani fenomenom sumacije. Oni. što je veća frekvencija pulsa, veća je amplituda EPSP i IPSP.

5. Sinapse imaju nisku labilnost.

Periferne sinapse tvore završeci eferentnih živaca i dijelovi membrana izvršnih organa. Na primjer, neuromuskularne spojeve tvore završeci aksona motornih neurona i mišićnih vlakana. Zbog svog osebujnog oblika nazivaju se neuromuskularne završne ploče. Njihov opći strukturni plan je isti kao i kod svih kemijskih sinapsi, ali je subsinaptička membrana deblja i tvori brojne subsinaptičke nabore. Oni povećavaju područje sinaptičkog kontakta. Medijator ovih sinapsi je acetilkolin. H-kolinergički receptori ugrađeni su u subsinaptičku membranu, tj. kolinergičke receptore, koji se osim za ACh mogu vezati i za nikotin. Interakcija acetilkolina s kolinergičkim receptorima dovodi do otvaranja kemo-ovisnih natrijevih kanala i razvoja depolarizacije. Zbog činjenice da se pojedinačni kvanti acetilkolina oslobađaju u mirovanju, u postsinaptičkoj membrani neuromuskularnih sinapsi stalno se pojavljuju slabi kratkotrajni izljevi depolarizacije - minijaturni potencijali završne ploče (MEPP). Pri dolasku živčanog impulsa oslobađa se velika količina ACh i dolazi do izražene depolarizacije, koja se naziva potencijal završne ploče (EPP). Za razliku od središnjih, u neuromuskularnim sinapsama EPP je uvijek znatno viši od kritične razine depolarizacije. Stoga ga uvijek prati stvaranje PD-a i kontrakcija mišićnih vlakana. Oni. za širenje ekscitacije i smanjenje učinaka zbrajanja kvanti neurotransmitera nije potrebno. Kurare otrov i lijekovi slični kurareu, farmakološki lijekovi oštro smanjuju PEP i blokiraju neuromuskularni prijenos. Kao rezultat toga, svi skeletni mišići su isključeni, uključujući respiratorne mišiće. Ovo se koristi za mehanički ventilirane operacije. Razaranje ACh provodi enzim acetilkolinesteraza. Neke organofosforne tvari (klorofos, sarin) inaktiviraju kolinesterazu. Stoga se ACh nakuplja u sinapsama i dolazi do grčeva mišića.

Slika prikazuje neuron u stanju mirujući i neekscitirani presinaptički terminal u dodiru s njegovom površinom. Potencijal membrane u mirovanju kroz somu je -65 mV.

Na slici je prikazano presinaptički terminal iz kojeg je ekscitatorni transmiter otpušten u procjep između terminala i membrane soma neurona. Ovaj prijenosnik djeluje na membranski ekscitacijski receptor, povećavajući propusnost membrane za Na+. Zbog velikog koncentracijskog gradijenta iona Na+ i značajne elektronegativnosti unutar neurona, ioni Na+ brzo difundiraju u stanicu.

Brzi priliv pozitivno nabijeni ioni Na+ unutar stanice djelomično neutralizira negativnost membranskog potencijala mirovanja. Tako se na slici potencijal membrane u mirovanju pomaknuo u pozitivnom smjeru od -65 do -45 mV. Ovaj pozitivni pomak u potencijalu membrane u mirovanju naziva se ekscitacijski postsinaptički potencijal (EPSP), jer ako se ovaj potencijal značajno pomakne u pozitivnom smjeru, to dovodi do razvoja akcijskog potencijala u postsinaptičkom neuronu, tj. na njegovo uzbuđenje. (U ovom slučaju, EPSP je +20 mV, tj. membranski potencijal je postao 20 mV pozitivniji nego u mirovanju.)

Međutim, treba napomenuti sljedeće. Samci jedan presinaptički terminal nikada neće moći povećati potencijal neurona s -65 mV odmah na -45 mV. Takav veliki potencijalni pomak zahtijeva pražnjenje mnogih terminala (otprilike 40-80 za tipični spinalni motorni neuron) istovremeno ili u brzom slijedu. To uključuje proces koji se zove zbrajanje, a koji je detaljno opisan u sljedećim člancima.
Stvaranje akcijskih potencijala u početnom segmentu aksona koji se proteže od tijela neurona. Prag uzbude.

Kada EPSP pomiče prilično snažno u pozitivnom smjeru, postiže se razina depolarizacije pri kojoj se u neuronu razvija akcijski potencijal. Međutim, akcijski potencijal ne nastaje u dijelu membrane uz ekscitatorne sinapse, već u početnom segmentu aksona - na mjestu prijelaza soma neurona u akson.

Glavni razlog To je zbog relativno malog broja naponskih natrijevih kanala u soma membrani neurona, što tijekom razvoja EPSP-a otežava otvaranje potrebnog broja natrijevih kanala za pojavu akcijskog potencijala.

Obratno, koncentracija naponskih natrijevih kanala u membrani inicijalnog segmenta je 7 puta više nego u membrani some, pa stoga ova regija neurona može generirati akcijski potencijal mnogo lakše nego soma. EPSP koji može izazvati akcijski potencijal na početnom segmentu aksona kreće se između +10 i +20 mV (u usporedbi s +30 ili +40 mV ili više potrebnim za pobuđivanje soma).

Odmah nakon razvija se akcijski potencijal, proteže se duž aksona do periferije i obično također do some. U nekim slučajevima se proteže u dendrite, ali ne sve, budući da oni, poput neuronske some, imaju vrlo malo naponskih natrijevih kanala i stoga često ne uspijevaju generirati akcijske potencijale.

Slika to pokazuje prag ekscitacije neurona jednako približno -45 mV, tj. 20 mV pozitivniji od potencijala mirovanja neurona od -65 mV, što odgovara EPSP-u od +20 mV.

Gore je bilo riječi o pojavi AP kao rezultat umjetnog depolarizirajućeg učinka električne struje. Naravno, u stvarnim uvjetima PD nastaje kao rezultat određenih fizioloških procesa. Ti se procesi odvijaju u sinapsama. Kada AP, šireći se kroz membranu, dosegne presinaptički terminal, to dovodi do otpuštanja transmitera u sinaptičku pukotinu.

Na postsinaptičkoj membrani su receptore- složene proteinske molekule s kojima se posrednik može povezati. Rezultirajući kompleks je "pokretna karika" u lancu biokemijskih reakcija koje vode do otvaranja kemosenzitivni ionski kanali. Zahvaljujući takvim kanalima - natrij, kalij, klorid, kalcij - generiraju se postsinaptički potencijali (PSP), kako ekscitacijski tako i inhibitorni. Kemoosjetljivi ionski kanali obično se otvaraju 3-5 ms.

Različiti posrednici uzrokuju otvaranje različitih kanala. Otvaranje natrijevih ili kalcijevih kanala na postsinaptičkoj membrani uzrokuje ulazak iona Na + (Ca 2+) u stanicu i blagu depolarizaciju neurona. Tijekom ove depolarizacije, potencijalna razlika preko membrane je bliža pragu aktiviranja AP. Stoga, podražaj manji od uobičajenog može uzrokovati odgovor neurona - to jest, živčana stanica je u relativno uzbuđenom stanju. U tom smislu, nazvana je lokalna depolarizacija membrane pod utjecajem medijatora ekscitacijski postsinaptički potencijal(EPSP).

Otvaranje kemosenzitivnih Cl - kanala dovodi do ulaska iona klora u stanicu; otvaranje K + kanala – do izlaska iona kalija. U oba slučaja dolazi do blage hiperpolarizacije, a potencijalna razlika kroz membranu neurona raste u apsolutnoj vrijednosti. U tom kontekstu, potreban je jači podražaj od uobičajenog da bi se pokrenuo PD. Posljedično, živčana stanica je u relativno inhibiranom stanju. U tom smislu nazvana je lokalna hiperpolarizacija membrane pod utjecajem medijatora inhibicijski postsinaptički potencijal(TPSP).

Za razliku od akcijskog potencijala, postsinaptički potencijali (PSP) se ne razvijaju prema zakonu "sve ili ništa", već postupno, tj. može biti više ili manje. Veličina PSP-a proporcionalna je količini odašiljača otpuštenog u sinaptičku pukotinu. Medijator se oslobađa iz presinapse u malim obrocima - kvantima, koji odgovaraju volumenu vezikule. Svaka vezikula sadrži nekoliko tisuća molekula medijatora. Prema tome, jedan kvant medijatora uzrokuje mali PSP (minijaturni PSP), s vrijednošću od 0,1-0,6 mV. Još jedna razlika između PSP i AP je ta što se PSP ne širi preko neuronske membrane.

Prosječni parametri EPSP i IPSP su bliski. Njihovo trajanje je obično oko 10 ms (ponekad 50-100 ms), što je značajno duže nego u slučaju PD. Amplituda EPSP-a i IPSP-a određena je trajanjem i nagibom njihove prve faze. Ona pak ovisi o količini i trajanju prisutnosti transmitera u sinaptičkoj pukotini. Amplituda pojedinačnih postsinaptičkih potencijala u središnjem živčanom sustavu je 1-5 mV. U velikoj neuromuskularnoj sinapsi, analog EPSP-a, takozvani potencijal završne ploče, doseže 40 mV ili više . Vrijeme potrebno za provođenje ekscitacije kroz sinaptičku pukotinu naziva se sinaptičko kašnjenje. To je otprilike 1 ms.

Jasno je da u velikoj većini slučajeva (osim potencijala krajnje ploče), jedan EPSP ne može uzrokovati AP. Uzbuđenje uzrokovano posrednikom jednostavno ne doseže razinu praga. Stoga je za postizanje praga okidanja PD potrebno zbrajanje(superpozicija) nekoliko EPSP-ova. Postoje dvije opcije za zbrajanje - vremenski i prostorni. U prvom slučaju postoji superpozicija učinaka podražaja koji dolaze u jednu sinapsu s visokom frekvencijom . Doista, ako se drugi, zatim treći itd. doda EPSP-u koji još nije izumro. – bit će prava prilika za pokretanje PD-a. U stvarnim situacijama to znači da je signal koji dolazi do sinapse dovoljno intenzivan i "zaslužuje" da se dalje prenosi duž mreže neurona. Prostorno zbrajanje sastoji se od superponiranja EPSP-ova susjednih sinapsi jednih na druge u nekom području elektroosjetljive membrane koja je uz njih. Membrana koja ima naponske ionske kanale naziva se elektroosjetljivom. Membrana koja posjeduje ionske kanale povezane s ligandom naziva se kemosenzitivna.

U slučaju stvarne neuronske aktivnosti kombiniraju se učinci prostorne i vremenske sumacije. I što više sinapsi sudjeluje u ovom procesu (to jest, aktiviraju se relativno istovremeno), to je veća vjerojatnost da se dosegne prag za pokretanje akcijskog potencijala. U ovom slučaju, neke sinapse mogu imati inhibitorna svojstva i uzrokovati IPSP. Posljedično, njihovi će se učinci oduzeti od zbroja uzbudljivih utjecaja. Općenito, kao prva aproksimacija, uvjet za pokretanje PD-a u svakom trenutku može se odrediti na sljedeći način:

å EPSP - å IPSP ³ PD prag okidanja

Međutim, vrlo je teško procijeniti doprinos specifičnih postsinaptičkih potencijala ovom rezultatu. Činjenica je da njihov utjecaj brzo nestaje kako se udaljavaju od mjesta nastanka. Osim toga, slabljenje u procesima događa se brže nego u tijelu neurona, i to brže što je tanji proces. Konačno, elektroosjetljiva membrana neurona ima malo različitu ekscitabilnost na različitim mjestima. Najveća je u brežuljku aksona (mjesto gdje akson odlazi od tijela neurona) i na mjestima prvog grananja velikih dendrita. Kao rezultat toga, pokazalo se da što je određena sinapsa bliže tim točkama, to je veći njen doprinos kontroli stvaranja AP-ova. Jedan IPSP koji se pojavi u blizini aksonskog brežuljka može biti dovoljan da zaustavi prijenos signala.

Proces zbrajanja EPSP-a i IPSP-a koji nastaju u različitim sinapsama zapravo je glavna računalna operacija koja se odvija na neuronima središnjeg živčanog sustava. Kada se implementiraju, signali imaju priliku "potvrditi" svoj značaj, mogu se kombinirati s drugim signalima i formirati neku "informacijsku sliku", mogu se blokirati (u prisutnosti određenih uvjeta - signali kroz inhibitorne kanale), itd. Iz ovoga slijedi da najelementarnija strukturna i funkcionalna jedinica središnjeg živčanog sustava nije neuron, već sinapsa. Sposobnost središnjeg živčanog sustava da izvodi složene računalne operacije stoga nije određena njegovom ukupnom težinom ili čak brojem neurona, već brojem sinapsi. Ta se količina u ljudskom mozgu očito mjeri u desecima trilijuna. Štoviše, kako individualna ontogeneza napreduje, mozak je u stanju formirati dodatne sinapse, povećavajući svoj potencijal. Taj je proces posebno intenzivan u ranom postnatalnom razdoblju, kada se živčani sustav prilagođava nadolazećoj razini informacijskog opterećenja.

Dakle, informacije u neuronskoj mreži se prenose na sljedeći način: iz presinaptičkog terminala oslobađa se ekscitacijski (uzrokujući EPSP) transmiter, AP se javlja u postsinaptičkom neuronu, širi se duž aksona do njegovog kraja, tamo se transmiter ponovno oslobađa, itd. Svaki novoosnovani PD je iste veličine (zakon „sve ili ništa“). Kao rezultat toga, signal putuje brzo i bez slabljenja.

Međutim, širenje informacija u živčanom sustavu mora imati neko polazište. S tim u vezi, postavlja se pitanje: odakle dolazi prvi EPSP? Odgovor je sljedeći: nastaje u posebnim osjetilnim formacijama koje percipiraju utjecaje iz vanjskog svijeta ili unutarnjeg okruženja tijela. Zbog toga dolazi do promjena u propusnosti staničnih membrana. Oni dovode do razvoja posebnih receptorskih potencijala, po svojstvima sličnih PSP-u, i konačno do stvaranja AP u osjetnom živcu. U biti, senzorne tvorevine različitih vrsta prevode brojne oblike energije (kemijsku, mehaničku, svjetlosnu, toplinsku) u jedan jezik živčanih signala koji mozak razumije.

Medijatori živčanog sustava

Životni ciklus medijatora

Ovaj i sljedeći dijelovi ovog priručnika posvećeni su kemijskim aspektima živčanog sustava, opisu različitih medijatorskih sustava i psihotropnih lijekova. Međutim, prije nego prijeđemo na specifične tvari koje provode i reguliraju sinaptički prijenos, treba razmotriti životni ciklus "generaliziranog" odašiljača. Uključuje sljedeće faze: sinteza, učitavanje u vezikulu i transport do presinaptičkog terminala; oslobađanje u sinaptičku pukotinu; vezanje na receptor na postsinaptičkoj membrani; inaktivacija.

Formiranje transmitera često se događa izravno na presinaptičkom terminalu. To je moguće kada je proces sinteze kemijski relativno jednostavan i ne zahtijeva nikakve prekursore koje je teško pronaći. Ako ti uvjeti nisu ispunjeni, u tijelu neurona dolazi do stvaranja transmitera. To posebno vrijedi za peptidne medijatore koji nastaju kao rezultat "rezanja" iz većih proteinskih molekula. Sinteza svakog specifičnog medijatora povezana je sa specifičnim enzimima koji provode odgovarajuće reakcije. Djelovanje medijatorskog sustava u konačnici ovisi o njihovoj količini i aktivnosti.

Molekule neurotransmitera sintetizirane u tijelu neurona prvo se prenose u endoplazmatski retikulum, a potom u Golgijev aparat. Ova organela osigurava egzocitozu medijatora, pretpakirajući ih u membranske vezikule - vezikule. Rezultirajuće vezikule se transportiraju do presinaptičkih terminala pomoću brzog aksonskog transporta.

U slučaju kada se transmiter sintetizira neposredno na presinaptičkom terminalu, Golgijev aparat je sposoban formirati prazne vezikule. Slično se transportiraju duž aksona. Vezikule se pune transmiterom izravno na presinaptičkom terminalu (zbog rada posebnih molekularnih pumpi). Broj vezikula nakupljenih u presinaptičkom terminalu mjeri se u tisućama. Iscrpljenost rezervi medijatora, čak i uz intenzivan prijenos informacija, događa se vrlo rijetko (obično zbog djelovanja posebnih farmakoloških sredstava).

Svaki neuron proizvodi samo jedan glavni prijenosnik (acetilkolin, dopamin itd.). Međutim, druge tvari koje mogu prenositi živčane signale često se mogu naći u presinaptičkom terminalu. To su takozvani komedijatori (na primjer, peptidi). Nalaze se u vrlo malim količinama i obično se nalaze u vezikulama koje se oblikom i veličinom razlikuju od vezikula koje sadrže glavni prijenosnik.

Oslobađanje sadržaja vezikula pokreće se u trenutku kada akcijski potencijal stigne do presinaptičkog terminala (slika 10). U ovom slučaju, električni signal se u biti pretvara u kemijski. Takva transformacija prilično je složen zadatak i provodi se u nekoliko faza. Prvi je otvoriti naponskim Ca 2+ kanalima.

Kanali ove vrste su široko rasprostranjeni u živčanom sustavu. U tom slučaju nalaze se u membrani presinaptičkog terminala i otvaraju se tijekom njegove depolarizacije, koja je uzrokovana dolaskom AP. Kao rezultat toga, određeni dio iona Ca 2+ ulazi u stanicu, a njihov sadržaj unutar terminala se povećava 10-100 puta. Jasno je da što je veća koncentracija Ca 2+ u vanjskom okruženju, to će biti veći broj ulaznih iona.

Glavna svrha iona Ca 2+ u presinaptičkom terminalu je utjecati na složeni proteinski kompleks ugrađen u membranu vezikula. Ovaj kompleks uključuje proteine ​​odgovorne za fiksaciju ("usidrenje") vezikule u citoplazmi presinaptičkog terminala i za njen kontakt s presinaptičkom membranom. Pod utjecajem Ca 2+ (pretpostavlja se da su za to potrebna četiri iona), vezikula se počinje pomicati. Dosegnuvši presinaptičku membranu, vezikula se "zalijepi" za nju, zbog čega transmiter ulazi u sinaptičku pukotinu. Cijeli ovaj proces odvija se vrlo brzo - unutar 1-5 ms. Zanimljivo je da se nakon otprilike 10 s može uočiti proces obnove vezikula: one se odvajaju od presinaptičke membrane i vraćaju u presinaptički terminal. U budućnosti se ti prazni mjehurići mogu ponovno napuniti posrednikom.

Zanimljivo je da ioni Mg 2+ također mogu prodrijeti kroz kalcijeve kanale, natječući se s kalcijem. Posljedično, pojava magnezija u međustaničnom okruženju smanjuje ukupnu količinu kalcija koji ulazi u terminal. Stoga unošenje velike količine Mg 2+ (na primjer, u obliku magnezija - MgSo 4) dovodi do smanjenja otpuštanja transmitera i, posljedično, do slabljenja sinaptičkog prijenosa signala.

Nakon što se nađe u sinaptičkoj pukotini, transmiter stupa u interakciju sa specijaliziranim proteinskim receptorima ugrađenim u presinaptičku membranu za manje od 1 ms. Prostorna organizacija takvog receptora osigurava postojanje "aktivnog centra" - mjesta u proteinskoj molekuli koja ima određeni oblik i raspodjelu naboja. Ovo područje strogo odgovara prostornoj konfiguraciji medijatora i raspodjeli naboja na njegovoj molekuli. Aktivni centar receptora i medijator mogu formirati kompleks (prema principu "ključ u bravu"). Neposredna posljedica toga je aktivacija receptora, a relativno daleka posljedica je razvoj postsinaptičkih potencijala i pokretanje akcijskih potencijala.

Kontakt između transmitera i receptora može dovesti do različitih posljedica ovisno o tome kojoj vrsti pojedini receptor pripada. U najopćenitijem slučaju postoje dvije vrste ovih receptora: ionotropni i metabotropni receptori.

Aktivacija metabotropni receptor(slika 11) dovodi do promjena unutarstaničnog metabolizma, odnosno tijeka nekih biokemijskih reakcija. Na unutarnjoj strani membrane, niz drugih proteina je vezan za takav receptor, dijelom obavljajući enzimske, dijelom prijenosne ("posredničke") funkcije. Proteini medijatori pripadaju skupini G proteina. Pod utjecajem aktiviranog receptora, G protein djeluje na enzimski protein, prenoseći ga u aktivno "radno" stanje. To znači da je pokrenuta određena kemijska reakcija. Njegova bit je da se određena molekula prekursora pretvara u signalnu molekulu - drugog glasnika.

Sekundarni posrednici- to su male molekule ili ioni sposobni za brzo kretanje koji prenose signal unutar stanice. Po tome se razlikuju od “primarnih glasnika” – medijatora i hormona koji prenose informacije od stanice do stanice. Najpoznatiji drugi glasnik je cAMP (ciklička adenozin monofosforna kiselina), koji nastaje iz ATP-a pomoću enzima adenilat ciklaze. Sličan mu je cGMP (gvanozin-mono-fosforna kiselina). Drugi važni sekundarni glasnici su inozitol trifosfat i diacilglicerol, nastali iz komponenti stanične membrane. Izuzetno je važna uloga Ca 2+ koji u stanicu ulazi izvana kroz ionske kanale ili se oslobađa iz posebnih skladišnih mjesta unutar stanice (“depo” kalcija). Nedavno se mnogo pozornosti pridaje vrlo kratkotrajnom drugom glasniku NO (dušikov oksid). Pokazalo se da je NO sposoban prenijeti signal ne samo unutar stanice, već i između stanica (uključujući od postsinaptičkog neurona do presinaptičkog neurona).

Posljednji korak u prijenosu kemijskog signala je djelovanje drugog glasnika na kemosenzitivni ionski kanal. Taj se učinak događa izravno ili putem dodatnih posrednih veza (na primjer, enzima). U svakom slučaju otvara se ionski kanal i razvija se EPSP ili IPSP. Trajanje i amplituda njihove prve faze bit će određena količinom sekundarnog glasnika, koji pak ovisi o količini oslobođenog medijatora i trajanju njegove interakcije s receptorom.

Dakle, mehanizam prijenosa živčanog podražaja koji koriste metabotropni receptori uključuje nekoliko uzastopnih faza. Na svakom od njih moguća je regulacija (slabljenje ili pojačavanje) signala, čime se reakcija postsinaptičke stanice čini fleksibilnijom i prilagođenijom trenutnim uvjetima. Istovremeno, to također dovodi do usporavanja procesa prijenosa informacija. Zato se tijekom evolucije pojavila potreba za bržim signalnim putem, što je rezultiralo pojavom ionotropnih receptora.

U slučaju ionotropnog receptora (vidi sliku 13), osjetljiva molekula ne sadrži samo aktivno mjesto za vezanje medijatora, već i ionski kanal. Djelovanje medijatora na receptor dovodi do gotovo trenutnog otvaranja kanala i razvoja postsinaptičkog potencijala. Na primjer, neuromuskularne sinapse rade na ovom principu.

Inaktivacija je završna faza životnog ciklusa medijatora. Smisao ove faze je zaustavljanje njegovog djelovanja na receptor (prekid signala). Doista, AP-ovi koji se šire duž membrane živčanih stanica su diskretni, vremenski ograničeni događaji. Za adekvatan prijenos signala od neurona do neurona, ta se diskretnost mora očuvati. Sukladno tome, sinaptički prijenos također mora biti vremenski ograničen i imati mehanizme ne samo za inicijaciju, već i za završetak.

U najjednostavnijem slučaju, inaktivacija se događa izravno na sinaptičkoj meti. U tom slučaju enzim učinkovito uništava sve slobodno plutajuće molekule medijatora. Naravno, neki od njih ipak uspijevaju doći do postsinaptičke membrane. Međutim, njihova veza s aktivnim centrima receptora nije apsolutno stabilna. Stvar je u tome da je interakcija ligand-receptor obično probabilistička. To znači da je u stvarnosti molekula transmitera u vezi s aktivnim centrom, recimo, 2/3 vremena, ali 1/3 slobodno lebdi u sinaptičkoj pukotini. U ovom trenutku se može deaktivirati.

Druga metoda deaktivacije uključuje apsorpciju transmitera iz sinaptičke pukotine pomoću posebnih proteina pumpe. Ti se proteini mogu nalaziti ili na membranama glija stanica ili na presinaptičkoj membrani. U prvom slučaju, medijator se brzo prenosi unutar glija stanica, nakon čega ga uništava specijalizirani enzim. U drugom slučaju, transmiter se vraća na presinaptički terminal ( preoteti). U budućnosti se također može uništiti, ali se također može ponovno puniti u prazne vezikule. Potonja opcija omogućuje najekonomičniju upotrebu onih medijatora, čija je sinteza povezana s određenim problemima za neuron (mali prekursor, dugi lanac reakcija, itd.).

Brzina procesa inaktivacije određuje ukupno vrijeme izloženosti medijatora receptoru. O tome u konačnici ovisi amplituda postsinaptičkih potencijala, a time i inicijacija AP-ova i nastavak prijenosa signala kroz neuronsku mrežu. Kada su elementi inaktivacijskog sustava oštećeni, opažamo značajno povećanje učinkovitosti sinaptičkog prijenosa. Doista, u ovom slučaju, oslobođeni transmiter će djelovati na receptore mnogo duže vrijeme, a amplituda EPSP ili IPSP će se značajno povećati.

Svi neuroni se dijele na tipove ovisno o transmiteru koji proizvode. U ovom slučaju, "-ergic" se dodaje nazivu posrednika. Tako acetilkolinergički neuroni koji sintetiziraju acetilkolin tvore acetilkolinergički sustav, neuroni koji sintetiziraju glutaminsku kiselinu tvore glutamatergički sustav itd.

Neuron može biti povezan s neuronima i svog prijenosnog sustava i drugih sustava. Stvar je komplicirana činjenicom da u pravilu ne postoji jedna vrsta receptora za jedan medijator, već dva ili više njih, a za jedan medijator mogu postojati i ionotropni i metabotropni receptori.

Tvari koje utječu na različite faze životnog ciklusa medijatora od velike su važnosti za ljudski život. Oni čine skupinu tzv psihotropnih lijekova– spojevi koji utječu na različite aspekte moždane aktivnosti: opću razinu aktivnosti, pamćenje, emocionalne doživljaje itd. U ovom slučaju najčešće se koriste tvari koje mijenjaju interakciju između receptora i medijatora, kao i one koje utječu na kemosenzitivne ionske kanale.

Unošenjem u tijelo molekula koje su po strukturi slične medijatoru, može se promatrati kako se one povezuju s aktivnim centrima odgovarajućih receptora i pobuđuju ih. Kao rezultat toga, učinak korištenog lijeka bit će sličan učinku samog medijatora. Tvari ove vrste nazivaju se agonisti posrednik. Učinak agonista na sinapsu često je vrlo dugotrajan i učinkovit. To se objašnjava činjenicom da je snaga njihovog vezanja na receptore često veća od one medijatora, a inaktivacijski sustavi nisu u stanju brzo ukloniti agonist iz sinaptičke pukotine.

U složenijem slučaju, molekule unesene izvana samo su djelomično slične posredniku. Zatim, povezujući se s aktivnim središtima receptora, oni će ih okupirati (tj. spriječiti pristup posrednika; natjecati se s njim), ali neće pobuditi receptor. Kao rezultat toga, učinak korištenog lijeka bit će suprotan učinku medijatora. Tvari ove vrste nazivaju se kompetitivnim antagonisti(blokatori) medijatora. Postoji i koncept nekonkurentnog antagonista. U ovoj izvedbi, primijenjeni lijek remeti djelovanje medijatora blokiranjem kemoosjetljivih ionskih kanala.

Neki agonisti i antagonisti medijatora su tvari prirodnog porijekla. Njihovo postojanje rezultat je dugotrajnih evolucijskih procesa, tijekom kojih su neki živi organizmi (prvenstveno biljke) “izmislili” tvari koje su ih štitile od ishrane drugim organizmima. Otrovi iz lovnih životinja (zmije, pauci itd.) također su prirodni psihotropni lijekovi.

Drugi dio agonista i antagonista su sintetski spojevi koje su stvorili ljudi. Tijekom njihova razvoja kemičari i farmakolozi moraju uzeti u obzir niz zahtjeva. Prvo, struktura takve tvari mora sadržavati "ključno" područje koje odgovara molekuli posrednika. Drugo, takav lijek mora biti otporan na sustave inaktivacije. Treće, mora prodrijeti kroz barijere tijela - krvno-moždane i, po mogućnosti, crijevne. Samo u tom slučaju može dospjeti u mozak kada se unese u tijelo u obliku tablete ili injekcije. Trenutno se u klinici široko koriste agonisti i antagonisti neurotransmitera (kao i spojevi koji utječu na sinaptički prijenos na druge načine). Istovremeno, u velikim dozama, mnogi od njih su lijekovi i otrovi, što također ukazuje na potrebu njihovog ozbiljnog proučavanja.

Medijatori su vrlo raznoliki u svojoj kemijskoj strukturi. U tom smislu, među njima postoje skupine monoamina (derivati ​​aminokiselina), aminokiselina, peptida (lanci aminokiselina). Acetilkolin ima osebujnu kemijsku prirodu, s kojom ćemo započeti naš pregled glavnih medijatorskih sustava i psihotropnih lijekova povezanih s njima.

Acetilkolin

Acetilkolin je bio prvi neurotransmiter koji je otkriven. Po svojoj kemijskoj strukturi spoj je dviju molekula - kolina koji sadrži dušik i ostatka octene kiseline. Sinteza acetilkolina odvija se uglavnom u presinaptičkim terminalima pomoću enzima kolin acetiltransferaze. Odašiljač se zatim prenosi u prazne vezikule i tamo pohranjuje do otpuštanja.

Acetilkolin djeluje kao posrednik u tri funkcionalna bloka živčanog sustava. To su neuromuskularne sinapse, periferni dio autonomnog živčanog sustava i relativno malo područja središnjeg živčanog sustava.

Acetilkolin je prijenosnik motornih neurona živčanog sustava, lokaliziranih u prednjim rogovima sive tvari leđne moždine i motornih jezgri kranijalnih živaca. Njihovi aksoni usmjereni su na skeletne mišiće i, granajući se, s njima tvore neuromuskularne sinapse. U tom slučaju jedan akson može uspostaviti kontakt s 5-5000 mišićnih vlakana; ali svako mišićno vlakno kontrolira samo jedna sinapsa. Veličina neuromuskularnih sinapsi je desetke puta veća od sinapsi u središnjem živčanom sustavu. Čak i jedan AP koji dolazi duž aksona motornog neurona uzrokuje otpuštanje vrlo značajne količine acetilkolina u sinapsi. Kao rezultat toga, depolarizacija koja se razvija na postsinaptičkoj membrani je toliko velika da uvijek pokreće djelovanje mišićne stanice. Ovaj AP, pak, dovodi do oslobađanja Ca 2+ iz kanala endoplazmatskog retikuluma, aktivacije motornih proteina i kontrakcije poprečno-prugastih vlakana.

U autonomnom živčanom sustavu acetilkolin kao medijator stvaraju neuroni smješteni u središnjem živčanom sustavu, kao i u ganglijskim stanicama parasimpatičkog dijela. Posljedično, uz pomoć ovog posrednika, signali se prenose unutar autonomnih ganglija, kao i parasimpatički utjecaji izravno na unutarnje organe.

U središnjem živčanom sustavu acetilkolin proizvodi dio neurona retikularnih jezgri ponsa, interneuroni bazalnih ganglija (točnije striatum) i neke druge lokalne zone. Razmatra se uloga ovog posrednika u regulaciji razine budnosti, sustava pamćenja i motoričkih sustava.

Oslobođen iz presinaptičkog terminala, acetilkolin djeluje na postsinaptičke receptore. Ovi receptori nisu homogeni i razlikuju se i po lokaciji i po nizu bitnih svojstava. Postoje ih dvije vrste, nazvane po svojim agonistima. Prvi tip se, osim acetilkolinom, pobuđuje i djelovanjem duhanskog alkaloida nikotina (nikotinski receptori ili H-kolinergički receptori). Drugi tip se aktivira acetilkolinom i toksinom muhare muskarinom (muskarinski receptori ili M-kolinergički receptori). Pogledajmo ih pobliže.

Nikotinski receptori su klasičan primjer ionotropnih receptora, tj. njihov ionski kanal je dio receptora i otvara se odmah nakon dodatka acetilkolina. Ovaj kanal karakterizira univerzalna propusnost za pozitivno nabijene ione. Međutim, u normalnim uvjetima (prilikom otvaranja na pozadini PP-a), kroz njihove kanale promatra se uglavnom dolazna Na + struja, uzrokujući depolarizaciju membrane i ekscitaciju neurona.

N-kolinergički receptori nalaze se na postsinaptičkoj membrani poprečno-prugastih vlakana skeletnih mišića (neuromuskularne sinapse), u sinapsama autonomnih ganglija, i to u manjem broju od muskarinskih receptora u središnjem živčanom sustavu. Područje najosjetljivije na nikotin su autonomni gangliji (osobito simpatički). Stoga prvi pokušaji pušenja dovode do značajnih poremećaja u radu unutarnjih organa, skokova krvnog tlaka, mučnine itd. Kako se čovjek navikne, uglavnom se zadržava simpatička komponenta radnje - tj. Nikotin počinje djelovati prvenstveno kao stimulans za mnoge tjelesne sustave. Postoji i centralni (na mozak) aktivirajući učinak acetilkolina. Predoziranje nikotinom (50 mg ili više) uzrokuje nagli porast otkucaja srca, konvulzije i zastoj disanja.

Kada se koristi tijekom pušenja kao slabi narkotički stimulans, nikotin uzrokuje razvoj ne samo ovisnosti, već i ovisnosti - situacije kada tijelo uključuje drogu koja dolazi izvana u svoj metabolizam, tj. “računa” na njegov stalni priliv. Kada prestanete uzimati lijek, dolazi do poremećaja u moždanim sustavima koji ga koriste. Kao rezultat toga, dolazi do oštrog pogoršanja dobrobiti, depresije itd. (sindrom ustezanja ili apstinencijalni sindrom). Dakle, osobi koja je postala ovisna droga je potrebna ne toliko da bi osjetila vedrinu i euforiju, koliko da bi se vratila barem na relativno “normalnu” razinu funkcioniranja.

Najpoznatiji antagonist nikotinskih receptora je d-tubokurarin, aktivni sastojak otrova koji se dobiva iz nekih južnoameričkih biljaka. Njegovo glavno mjesto primjene su neuromuskularne sinapse. U tom slučaju dolazi do sekvencijalnog opuštanja mišića prstiju, zatim očiju, ruku i nogu, vrata, leđa i na kraju dišnih mišića. Trajanje djelovanja d-tubokurarina je relativno kratko - 30-60 minuta. Ako cijelo to vrijeme održavate umjetno disanje, tada nakon završetka djelovanja tubokurarina neće biti značajne štete za tijelo.

Zmijski neurotoksini imaju još jači učinak na neuromuskularnu spojnicu. Primjerice, otrov kobre sadrži a-neurotoksin koji se gotovo nepovratno veže na nikotinski receptor i blokira ga. Otrov također sadrži b-neurotoksin, koji inhibira otpuštanje transmitera iz presinaptičkog završetka.

Za ublažavanje simptoma parkinsonizma koriste se antagonisti nikotinskih receptora u mozgu ciklodol i akineton. Njihovo uvođenje smanjuje manifestacije motoričkih poremećaja karakterističnih za ovu bolest.

Muskarinski receptori su metabotropni. Povezani su s G proteinima, a dodavanjem acetilkolina njima dolazi do sinteze sekundarnih glasnika.

Ti se receptori nalaze kako u središnjem živčanom sustavu tako i na periferiji, gdje se nalaze na ciljnim organima parasimpatičkog živčanog sustava. Ionske posljedice ekscitacije muskarinskih receptora vrlo su raznolike. Dakle, u srcu dolazi do povećanja vodljivosti za K + ione, što dovodi do hiperpolarizacije i smanjenja učestalosti kontrakcija. U slučaju glatkih mišića, promjene u vodljivosti zabilježene su i za K+ i za Na+; Sukladno tome, moguća je hiper- ili depolarizacija, ovisno o specifičnom organu.

U središnjem živčanom sustavu dolazi do smanjenja vodljivosti za K + (depolarizacija, ekscitacijski učinak). Istodobno, sinapse koje sadrže muskarinske receptore mogu se nalaziti na inhibitornim i ekscitatornim neuronima korteksa, bazalnih ganglija itd. U tom smislu, posljedice blokade ili aktivacije muskarinskih receptora na razini ponašanja vrlo su individualne.

U perifernom živčanom sustavu, učinci muskarina su pretežno parasimpatički. U slučaju trovanja muharom, opažaju se mučnina, pojačano znojenje i salivacija, suzenje, bolovi u trbuhu, sniženi krvni tlak i srčana aktivnost. Količina muskarina koja uzrokuje komu i smrt je 0,5 g.

Klasični antagonist muskarinskih receptora je atropin, alkaloid bjeline i dature. Njegovi periferni učinci upravo su suprotni onima muskarina. Pod utjecajem atropina smanjuje se tonus mišića gastrointestinalnog trakta, povećava se broj otkucaja srca i prestaje lučenje sline ("suha usta"). Izuzetno je karakteristično širenje zjenica. Primjećuju se i središnji (posredovani preko središnjeg živčanog sustava) učinci: motorna i govorna ekscitacija, halucinacije.

Istodobno, niz antagonista muskarinskih receptora djeluje umirujuće. Na primjer, lijek kao što je amizil klasificiran je kao sredstvo za smirenje i koristi se za poremećaje kretanja.

Inaktivacija acetilkolina događa se izravno u sinaptičkoj pukotini. Provodi ga enzim acetilkolinesteraza, razlažući medijator na kolin i ostatak octene kiseline. Potom se kolin apsorbira u presinaptički terminal i ponovno se može koristiti za sintezu acetilkolina.

Acetilkolinesteraza ima aktivno mjesto koje prepoznaje kolin i drugo aktivno mjesto koje izdvaja acetilnu skupinu iz roditeljske molekule. Upravo je potonji najčešće mjesto napada specifičnih blokatora. Primjer je eserin (fizostigmin), alkaloid jedne od vrsta afričkih mahunarki koji uzrokuje suženje zjenice, slinjenje i usporavanje rada srca.

Sintetski analog eserina je proserin (neostigmin), koji se koristi za miasteniju gravis. Njegovi simptomi uključuju brzo zamaranje mišića, nehotično spuštanje vjeđa i sporo žvakanje. Uvođenje blokatora acetilkolinesteraze slabi patološke manifestacije. Pokazalo se da je kod značajnog udjela bolesnika s miastenijom gravis broj nikotinskih receptora približno 70% manji od normalnog. Razlog tome je što imunološki sustav pacijenta proizvodi antitijela na nikotinske receptore. Ta antitijela ubrzavaju uništavanje receptora na membrani, slabeći prijenos na neuromuskularnom spoju. Bolesti ove vrste nazivaju se autoimune.

Prozerin i slični lijekovi nazivaju se reverzibilnim blokatorima acetilkolinesteraze, a njihov učinak prestaje nekoliko sati nakon primjene. Osim toga, postoje i ireverzibilni blokatori istog enzima. U tom slučaju tvar koja remeti funkcioniranje acetilkolinesteraze ulazi u stabilnu kemijsku vezu s proteinom i onesposobljava ga. Takvi blokeri su različiti nervni plinovi (sarin i dr.). Lako prodirući kroz sve tjelesne barijere, uzrokuju grčeve, gubitak svijesti i paralizu. Smrt nastupa od zastoja disanja. Za trenutno smanjenje učinaka plinova preporučuje se uporaba atropina; obnoviti aktivnost acetilkolinesteraze - posebne reaktivirajuće tvari koje odvajaju blokator od enzima.

Monoamini

Monoaminski medijatori uključuju kateholamine, serotonin i histamin. Svi oni su derivati ​​raznih aminokiselina.

Kateholamini

Kateholamini uključuju tri neurotransmitera: norepinefrin, adrenalin i dopamin. Sve one nastaju iz aminokiseline tirozin – esencijalne aminokiseline koju dobivamo isključivo hranom.

Tirozin ® L-DOPA ® dopamin ® norepinefrin ® adrenalin

Ključni, najsporiji korak je prva reakcija pretvaranja tirozina u L-DOPA (dioksifenilalanin). A enzim koji katalizira ovu reakciju, tirozin hidroksilaza, od posebne je važnosti. Sinteza kateholamina odvija se uglavnom u presinaptičkim terminalima. Zatim se prenose u prazne vezikule, gdje se pohranjuju do oslobađanja.

norepinefrin

kateholamin adrenalin je hormon nadbubrežne žlijezde. norepinefrin igra važnu ulogu u središnjem i perifernom živčanom sustavu kao medijator.

Na periferiji, norepinefrin je prijenosnik u većini postganglijskih sinapsi simpatičkog živčanog sustava. Djelovanjem na unutarnje organe djeluje suprotno od acetilkolina.

Oslobođen iz presinaptičkog terminala, norepinefrin djeluje na postsinaptičke receptore. Ovi receptori se dijele na dvije vrste, koje se nazivaju alfa i beta adrenergički receptori. Oba su metabotropna. Razlika je u tome što alfa adrenergički receptori koriste inozitol trifosfat, diacilglicerol i Ca 2+ ione kao sekundarne glasnike. Beta-adrenergički receptori povezani su s enzimom adenilat ciklazom, koji je uključen u sintezu cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Proučavanje beta-adrenergičkih receptora omogućilo je prvi put utvrđivanje postojanja sustava sekundarnih glasnika i opis njegovih glavnih svojstava. Posljedica aktivacije adrenergičkih receptora može biti promjena i natrijeve i kalijeve vodljivosti – odnosno ekscitacijski ili inhibicijski učinci ovisno o specifičnoj lokaciji receptora.

Klasični agonist alfa-adrenergičkih receptora je lijek fetanol, a antagonist je fentolamin. U slučaju beta-adrenergičkih receptora, najpoznatiji agonist isadrin i antagonist propranolol (sinonimi - anaprilin, obzidan).

Svaki unutarnji organ sadrži ili alfa ili beta adrenergičke receptore, ili obje vrste.